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這門學科正處于爆炸式發展

隨著指數級進步(10^6+),諸多非假設驅動的方法變為可能,推動基因組學領域向前發展。

不管是發現生物學還是前基因組學,都遵循線性路徑:先建立假設,然后設計實驗,仔細控制變量,一個一個證明或反駁假設。

此類“經典”方式面臨不少挑戰,“一步一步來”節奏緩慢不說,建立假設時也嚴重受到目前知識和想象力的局限。人們并不知道自己不知道哪些,也無法界定未知知識領域的范圍,到底未知部分小如頂針,還是大如無邊汪洋?

在生物學方面,我們的知識仍然非常有限。雖然數十年來的各種發現令人大開眼界,但即便面對研究最充分的囊性纖維化等單基因疾病,人類的知識仍然存在巨大差距。直到2018年,科學家們才利用單細胞基因組學發現了呼吸道里表達CFTR突變導致囊性纖維化的細胞類型。

雖然下面這句話準確介紹了基因組學領域,但完全忽略了基因組學平臺對科學實驗的巨大影響:

“基因組學:生物技術的分支,主要關于將遺傳學和分子生物學技術應用于基因定位和DNA測序或特定生物體的完整基因組?!薄f氏詞典

過去20年里,陣列、新一代測序和單細胞分析等實驗平臺在降低實驗成本的同時顯著提高了實驗能力,從而實現了單次實驗完成全基因組分析。

隨著指數級進步(10^6+),諸多非假設驅動的方法變為可能,推動基因組學領域向前發展。剛開始,科學家們只能建立和測試關于單個基因的假設(然后推倒重來),現在則可以同時研究多個基因。

雖然非假設驅動以及龐大的多重實驗推動生物學領域大幅進步,但在很大程度上是一場基于觀察的革命。

舉例來說,全基因組關聯研究(GWAS)中,科學家通常在整個基因組中比較患病人群和對照人群,尋找統計意義上不同類型的變異。相關研究確認假定的致病變異,并推斷出假定的致病基因。

進展相當不錯。不過仍然存在兩個限制因素:

1.人們只能依靠低產量高成本的實驗驗證發現。此外,鑒定出的變異往往與目前對該疾病的理解沒有關聯,出現在“垃圾”DNA中。之所以被稱為垃圾,主要因為目前還不了解其功能的重要性。

2.也許更重要的是,研究范圍僅限于自然出現的生物學。我們只是在測試自然界中的存在,但進化并不完全。能測試非自然變異才可以解決“在燈柱下找鑰匙”的難題,大大拓展探索空間,也極有可能發掘很多迄今難以想象的生物學觀點和潛在的商業機會。

例如CRISPR技術等合成生物學的進展,再加上基因組學與合成生物學初步融合,推動基因組學探索自然遺傳空間以外更多領域,從“觀察自然”的科學轉型為干預性努力。

通過新一代測序技術能看到數百萬種自然變異,但如果能干預細胞出現新變異,然后大規模觀察、測試和測量結果,將極大擴展生物學知識范疇。

一種早期方式是Perturb-seq技術,利用該技術研究人員能讓單個細胞中的單個基因失效,一次讓數千個失效,然后通過RNA測序觀察結果。

Perturb-seq技術可提供基因組范圍和分辨率,在基因組中進行多重干預,第一次能做到分析非自然構型。

然而,Perturb-seq技術只能處理一種類型的突變,即停止單個基因的轉錄。要使用其他工具才能在基因組范圍內實驗性分析其他類型的遺傳變異,例如單核苷酸多態性、多堿基變異、結構變化,以及啟動子互換等。

除了提升生物潛能,科學家還希望探索變異組合中的單個變異。由單一高滲透性變異引起的疾病方面,我們已經積攢了不少經驗。

事實上,正是相關知識推動制藥和生物技術公司發現更多治療罕見病的方法。我們對單基因疾病了解很多,因為很容易用現有的工具進行研究。然而,大多數困擾社會的疾病,例如心臟病和癌癥都是多個基因相互作用的結果。為深入了解其中的復雜性,我們需要基因組規模的工具,在細胞系中產生多個突變,在不同環境下測試,這里提到的都是大規模多重實驗,要付出一定的成本。

例如,Inscripta最近推出的新工具產生了超過200000個大規模并行、精確定義的變異,主要針對大腸桿菌基因組。

最后得到了一些明顯效果:(1)發現了100多種能提高賴氨酸產量的變異,大多數不在已知基因范圍內;(2)發現有三種變異單個存在時僅能提高幾倍產量,但聯合起來可以提高逾14000倍產量。相關結果進一步體現出人類對生物學的理解是多么有限,即使在研究最多的機體里采用最常見的手段。

最新進展讓人了解到海量新知識,也重新激起了科學家和企業家的興趣。了解越多,就越意識到仍然需要學習。

使用分布式基因組工具可以實現高性價比,高度多重且遞歸的基因編輯,還能結合當前的遺傳分析平臺,如單細胞和新一代測序,實現閉環干預和分析,充分發揮探索自然變異的潛力。

至于相關技術會如何影響人們對生物學的理解,以及治療疾病、提高農作物產量和開發新材料方面會出現哪些新產品,很難想象,預測更難。(財富中文網)

約翰·施蒂爾普納格爾是Illumina和Ariosa Diagnostics的聯合創始人。此外,他目前擔任Inscripta的董事會主席。布萊恩·羅伯茨是Venrock的合伙人。

如前述,Venrock是Inscripta的投資人。

譯者:馮豐

審校:夏林

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